אפיון העמידות לאיבוסידניב בחולי כולנגיוקרצינומה

איבוסידניב, מעכב IDH1 מוטנטי, נמצא כמשפר את התוצאים של חולי כולנגיוקרצינומה עם מוטציה ב-IDH1. עם זאת, ישנה נטייה להתפתחות של עמידות לטיפול זה, וקיים קושי בהבנת מנגנוני העמידות והאסטרטגיות הנדרשות להתגברות על כך.

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת 'npj Precision Oncology', החוקרים תיארו שני חולי כולנגיוקרצינומה גרורתית עם מוטציית IDH1 R132C, אשר פיתחו עמידות נרכשת לאיבוסידניב. לאחר התקדמות המחלה, חולה אחד פיתח מוטציה אונקוגנית ב-IDH2, והחולה השני רכש מוטציה שניונית ב-IDH1 D279N.

על מנת לאפיין את המוטציה המשוערת לעמידות ל-IDH1, החוקרים ייצרו תאים המבטאים את המוטציה הכפולה. נמצא כי במבחנה (אין ויטרו), IDH1 R132H/D279N מייצר (R)-2HG באופן פחות יעיל מאשר IDH1 R132H. עם זאת, הקישור שלו לאיבוסידניב נפגע והוא שומר על היכולת לייצר (R)-2HG ולקדם טרנספורמציה תאית בנוכחות איבוסידניב. מעכב ה-IDH1 המוטנטי הבלתי הפיך LY3410738 נקשר וחוסם את הייצור של (R)-2HG ואת ההתמרה התאית על ידי IDH1 R132H/D279N.

החוקרים מסכמים כי מנגנוני העמידות אותם תיארו מרמזים על כך שכולנגיוקרצינומות שעברו מוטציה ב-IDH1 נותרות תלויות ב-(R)-2HG, גם לאחר טיפול ממושך עם איבוסידניב. עוד הם מציינים כי יש לבחון האם טיפול רציף עם מעכבי IDH עשוי להוות אסטרטגיה על מנת להתגבר על עמידות נרכשת למעכבי IDH מוטנטיים.

מקור:

Cleary, J.M., Rouaisnel, B., Daina, A. et al. Secondary IDH1 resistance mutations and oncogenic IDH2 mutations cause acquired resistance to ivosidenib in cholangiocarcinoma. npj Precis. Onc. 6, 61 (2022).